《生命密碼》一書中寫道“基因上無人完美，每個人生來平均都有7~10組存在缺陷的基因”。
不過，人類向來有逆天改命的野心，對于基因缺陷，人類試圖通過后天的努力，去彌補造物主的疏忽。而基因療法就是人類修補基因缺陷的工具。
經過幾十年的蜿蜒前進，最近幾年來基因療法獲得了成功，先后有多款產品獲批上市，諾華的Zolgensma更是成為首個“重磅炸彈”。
在基因療法成功的背后，有一家不得不提的公司藍鳥生物。
藍鳥生物成立于1992年，可以說是基因療法的鼻祖，曾一度是華爾街投資者的心頭好，但是在經歷了安全性存疑，商業化困難后等問題后，藍鳥生物正在被拋棄。
不到五年的時間，藍鳥生物從云端隕落，其股價由2018年的每股最高236美元跌落到4.81美元，跌幅達98%，總市值僅剩3.44億美元。
盡管如今市場仍對基因療法倍加青睞，但藍鳥生物隕落背后也值得我們冷靜思考。
提到基因療法，藍鳥生物是繞不開的一個存在。
1992年，兩位麻省理工學院的研究人員創立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。
經過近二十年的堅持，藍鳥生物在基因療法的努力方顯成效。
2010年，《nature》發布了一項臨床試驗結果，在藍鳥生物Lentiglobin基因療法的臨床試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。
要知道，此前對于地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍鳥生物則為地中海貧血患者帶來新的希望。
藍鳥生物也由此一戰成名，獲得了眾多投資人的青睞。2013年6月，藍鳥生物登陸納斯達克。
此后，藍鳥生物一路向上，不僅收獲了眾多榮譽，2017年被評為全球最聰明的50家公司之一，2018年被評為最有可能被收購的十大并購標的之一；公司股價更是水漲船高，2018年時最高曾到達230美元/股。
然而，命運總是吝嗇賦予世人恒久的平靜。2020年，藍鳥生物首款基因療法產品獲批，這本該是其高光時刻的開始，沒想到卻成了過山車的最高點。此后的藍鳥生物步步下行。
先是因為新冠疫情，基因療法上市被延遲；后又因基因療法安全性存疑，暫停了臨床試驗。更艱難之處還在于產品上市后，由于高昂的定價導致產品銷售遠低于預期。
為了謀生，2021年藍鳥生物將腫瘤管線拆分成立獨立公司2seventy Bio，其主要產品包括BCMA CAR-T療法Abecma。
然而，拆分并未扭轉藍鳥生物的窘境。2021年財報顯示， 藍鳥生物2021年凈虧損為 5.626 億美元，收入僅為370萬美元。
目前，藍鳥生物擁有約3.97億美元的可用現金和相關流動資產，但公司預計將在 2022年消耗掉其中的大部分。
眾所周知，生物制藥是一個燒錢的行業，沒有錢寸步難行。如今的藍鳥生物要么宣告破產，30年努力化為灰燼，要么選擇被大廠并購。
更糟糕的是，曾經陪伴藍鳥生物成長的人，如今都在陸陸續續離開。2021年，藍鳥生物首席科學官、首席財務官、首席醫療官等高管先后離開了藍鳥生物。
沒人沒錢的藍鳥還能繼續翱翔嗎？
藍鳥生物并非沒有產品獲批，相反，公司兩款基因療法Zynteglo、Skysona已在歐盟獲批上市，一款細胞療法Abecma在美國獲批上市。
已經有三款產品問世，為什么藍鳥生物仍入不敷出？問題出在了安全性和商業化兩方面。
安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。
1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法后發生嚴重免疫反應死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。
這一事件也使得FDA收緊了對于基因療法的臨床審批，基因療法也因此沉寂了十余年之久。
直到2017年12月，美國首個基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開發的Luxturna基因療法，用于治療眼科疾病，基因療法得以再度活躍。
不過，安全問題并未隨著基因療法獲批上市而消失。相反，安全問題如同一顆定時炸彈，仍然威脅著基因療法的發展。
2021年2月，藍鳥基因療法bb1111對鐮狀細胞貧血患者的1/2期臨床試驗中，產生了兩個疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷為急性髓性白血病（AML），另一名患者發生了骨髓增生異常綜合征（MDS）。
因為可能存在的致癌風險，FDA叫停了藍鳥生物bb1111的臨床試驗。
與此同時，已經在歐洲獲批上市的Zynteglo，因為與其使用了相同的慢病毒粒載體，可能存在潛在的安全問題，也被藍鳥生物暫停銷售。
經過5個月的評判，最終證明治療收益大于風險，Zynteglo能夠重新開始銷售，而bb1111臨床試驗也得以重啟。
而就在半年后，bb1111的臨床試驗再次遇到問題。
2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療后出現了持續性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細胞病患者的臨床研究進被部分擱置。
雖然相比三十年前基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言安全，而這也絕非藍鳥生物一家之憂。
2020年8月，被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes，其核心產品AT132在臨床試驗中出現了三位患者死亡。
2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療后去世。
基因療法的發展仍然如履薄冰，一不小心就會因為安全問題再次墜入深淵。
安全問題以外，商業化是基因療法另一個痛點。
《我不是藥神》中有一句臺詞“世界上只有一種病就是窮病”，這一點在基因療法領域更是體現得淋漓盡致。
昂貴的價格使得對于普通人來說，基因療法仍然遙不可及。就拿Zynteglo來說，它是用于治療地中海貧血的一種基因療法。
β地中海貧血是一種嚴重的遺傳病，由β-珠蛋白基因突變引起，導致成人血紅蛋白（HbA）顯著減少或缺失。
在基因療法問世之前，中重型地中海貧患者需要定期輸血和排鐵治療維持生命，價格高昂不說，還會對人體造成一定傷害。
而Zynteglo通過改良版本的β珠蛋白基因，拷貝到患者自身的造血干細胞中。
將改造后的基因回輸體內后，患者就能夠在體內產生足夠水平的改良版β珠蛋白基因，使得人體正常產生人血紅蛋白，從而消除或顯著減少輸血需求。
一次治療就能使得疾病一勞永逸，聽起來是不是很誘人？不少投資機構也這樣認為。
2019年初Evaluate Pharma將Zynteglo列為年度最有價值的藥物發布之一，估計2024年的銷售額為18.7億美元。
但翻看藍鳥生物2021年財報，Zynteglo銷售額只有370萬美元，連預計中的零頭都不到。
為何這種一勞永逸的藥物賣得并不好？原因之一，在于價格高昂。
藍鳥生物在歐洲對 Zynteglo 的售價高達157.5萬歐元（約合1210萬人民幣），這是繼諾華Zolgensma后全球第二貴的藥物。
顯然普通人是很難支付這昂貴的藥物，為此藍鳥生物瞄準了德國這種全民醫保的國家，希望由政府為昂貴的藥物買單。
但德國地中海貧血患者并不多，因而德國只同意半價為這一藥物買單。
價格方面的分歧使得這一筆交易以失敗告終，而藍鳥生物也決定攜Zynteglo、Skysona退出歐洲。
原因之二，在于患者群體有限。
目前基因療法所針對的多是單基因遺傳病，而單基因遺傳病絕大多數為罕見病，患者群體并不大。就拿地中海貧血這一疾病來說，該病世界范圍內發病率為十萬分之一萬，歐盟區為萬分之一。
高昂的價格，加之小眾的群體，使得基因療法難以找到買單人。這也不僅僅是藍鳥生物一家的困境。
第一款獲得批準的AAV基因療法Glybera，在2012年獲得EMA批準，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于其價格太高，一次治療需要100萬美元，并且適應癥罕見，上市后僅有一位患者接受過治療，最終在2017年黯然退市。
對于藥企而言，基因療法前期開發投入巨大，但患者群體有限，如果藥價太低，藥企可能會入不敷出；如果定價太高的話，患者又會難以負擔。
有價的藥物和無價的生命是永恒的矛盾。
如今，市場仍對基因療法倍加青睞。資金正在涌入基因療法領域，據醫藥魔方數據庫顯示，2021年全球基因治療領域融資案例和金額明顯增加。
融資案例從2020年的43起增加到2021年的72起，同期融資金額則從29.4億美元增加到32.4億美元。
回到國內來看，雖然我國基因療法起步較早，1991年國內就進行了血友病B基因治療的臨床試驗，但后續發展則比歐美慢不少。
目前為止，國內還未有自主研發的基因療法產品問世。不過，在政策支持加資本驅動下，國內基因療法熱度漸起。據藥動基團不完全統計，國內融資金額約為5億美元。國內成為了除了美國外，基因療法的主要融資市場。
隨著資金的涌入，國內也出了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。
其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認證。
不過對于國內玩家來說，藍鳥生物的經歷在前，安全問題和商業化問題同樣也是國內玩家將要面臨的挑戰。
藍鳥生物的衰落背后，也映射了市場對于基因療法的態度變化，從未知的擔心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸于平靜。
不少人也意識到，雖然長遠來看，基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發展空間。但是短期來看，基因療法針對適應癥多為罕見病，基因療法仍屬于一個小眾治療手段。
基因療法的普及，短期內不會實現，想要靠基因療法造富，也不太現實。
可能會有人反駁，諾華的Zolgensma不就賣得火熱。
的確，Zolgensma問世后銷售額不斷增長，2019年、2020年、2021年銷售額分別為3.61億美元、9.2億美元、13.61億美元，成為了基因療法領域的首個“重磅炸彈”。
但事實上，基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數，大多數都如同藍鳥生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。
而Zolgensma的成功，一部分在于SMA（脊髓性肌肉萎縮）屬于一種相對常見的罕見病，另一方面在于大藥企諾華的強大銷售能力。
如果Zolgensma當初沒有被諾華收購，今天會不會成為重磅炸彈藥物還未可知。
基因療法玩家越來越多，越來越多的資金進入基因療法領域，但基因療法的安全性和商業化問題仍然還未完全找到答案。
而在這之前，基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。
