注：本文來自微信公眾號“市界”（ID：ishijie2018），作者：曾嘉藝，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
“可惜君實生物失去了陳博這個靈魂人物。”一位醫(yī)藥投資人感慨道。
4月1日，君實生物發(fā)布2021年財報。根據(jù)財報，君實生物2021年營收40.25億元，同比增長152.36%，但其九成營收都來自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，而核心PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗（拓益）銷售額卻銳減58.96%，僅為4.12億元。
作為與恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物并肩的“國產(chǎn)創(chuàng)新藥四小龍”，君實生物2018年憑借拿下首個國產(chǎn)PD-1抗癌藥一舉成名，但這款產(chǎn)品的主導研發(fā)人員及公司創(chuàng)始人陳博卻沒親眼見證這一高光時刻，自2015年3月辭去總經(jīng)理職位后便逐步退出公司。
科學家出身的陳博，被稱為醫(yī)藥圈的傳奇，他不僅一手主導了首個國產(chǎn)PD-1誕生的立項、研發(fā)，在離開君實生物后，2016年又打造了一家專注自身免疫和腫瘤領(lǐng)域生物醫(yī)藥公司康諾亞，在高瓴等一眾資本的助推下，短短四年時間便將其送到港交所上市。
反觀沒了陳博的君實生物，繼PD-1后，還未推出重磅產(chǎn)品，主要藥物營收仍舊來自PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗。
遲遲未能盈利的君實生物僅靠這一款藥物的收入自然無法支撐當前超48款產(chǎn)品的研發(fā)管線，從2013年至2021年，君實生物累計凈虧損達44.05億元。
對此一位醫(yī)藥投資人很直白地指出：“君實研發(fā)沒有陳博這樣的靈魂人物、執(zhí)行力也不如信達這樣強，在抗體相關(guān)領(lǐng)域管線覆蓋面這倆不在一個量級上，如果說信達已經(jīng)從biotech（以科學需求主導）邁進了pharma（以市場主導）的門檻，那么君實還在門檻外。”
作為首個“國產(chǎn)PD-1”王者開局的君實生物，就是與陳博深度綁定的結(jié)果。
2014年，是被譽為劃時代抗癌神藥PD-1里程碑式的一年。
這年12月，藥企巨頭百時美施貴寶的Opdivo（稱為“O藥”）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療黑色素瘤，成為全球第一個上市的PD-1藥品。O藥之后，另一個藥企巨頭默沙東也成功研發(fā)出PD-1藥品Keytruda（俗稱“K藥”）。
之所以將其稱為“抗癌神藥”，是因為它的廣泛性。在療效上，PD-1腫瘤免疫療法，就像人體內(nèi)的全能戰(zhàn)士，通過調(diào)節(jié)患者自身的免疫細胞，達到消滅癌細胞的目的。它不像小分子靶向藥那樣產(chǎn)生耐藥性。
既有療效，又有市場，彼時國內(nèi)PD-1江湖也正蠢蠢欲動。從PD-1抗體專利遞交時間上來說，君實生物是2013年6月26日，百濟神州是2013年9月13日，恒瑞醫(yī)藥是2014年11月14日，信達生物是2015年8月10日。
可以看出，君實生物提交的時間甚至比O藥獲得審批成功的時間還要提前。也就是說，國產(chǎn)PD-1的布局早已開始，而這則要歸功于君實生物的創(chuàng)始人陳博。
基于生物制藥投入大、周期長、風險高的行業(yè)屬性，“科學家與投資人”的管理組合成為行業(yè)“標配”。陳博則擔當著被稱為“金手指”的科學家角色。
出生于1974年的陳博，在成都讀完高中后，憑借優(yōu)秀的成績考入武漢大學生物系。2003年畢業(yè)于美國愛因斯坦醫(yī)學院，并取得醫(yī)學博士學位。歷任復(fù)旦大學教授、禮來公司研究員、干細胞治療生物藥物公司資深研究員。
說陳博是一個“科研大牛”一點都不為過，在參與創(chuàng)辦君實生物之前，其在2011年成立了武漢華鑫康源生物醫(yī)藥有限公司，成功研發(fā)出了一款可預(yù)防或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體藥物，隨后通過專利轉(zhuǎn)讓，賺到了創(chuàng)業(yè)的第一桶金1300萬元。
2012年12月，以陳博為核心團隊的一眾人又創(chuàng)辦了君實生物，同時又拉來了善于資本運作的熊俊父子。雖然曾有人質(zhì)疑過熊俊父子“是一對沒有任何生物學科背景的父子。”
但不可否認的是，做創(chuàng)新藥，最需要的就是“錢”。在資本的運作下，君實生物自2015年以來相繼登陸新三板、A股、港股，累計獲得融資額近100億元。
2018年12月，君實生物首個商業(yè)化產(chǎn)品拓益（商品名）在國內(nèi)獲批上市，成為首款國產(chǎn)PD-1。
（圖片來源：君實生物財報）
但這一“首發(fā)”優(yōu)勢并未持續(xù)多久，PD-1市場的爆發(fā)速度，遠超乎預(yù)期。
2018年底至2019年，除君實生物外，信達生物的達伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾立妥、百濟神州的百澤安相繼獲批上市。
自此國產(chǎn)PD-1四小龍正式進入商業(yè)化的同一起跑線。但誰也沒想到“醫(yī)保目錄談判”成為了拉開各家差距的“程咬金”。2019年，信達生物以“唯一”的PD-1玩家身份進入醫(yī)保目錄，不僅將原來幾十萬元的醫(yī)藥費用拉低進入“十萬元俱樂部”，也借此實現(xiàn)了后來者居上。
從市場份額來看，恒瑞醫(yī)藥的艾立妥和信達生物的達伯舒牢牢占據(jù)國產(chǎn)PD-1市場份額的大半江山。而君實生物的拓益占比為12.9%。
適應(yīng)癥拓展是 PD-1 單抗銷售以及商業(yè)化空間的重要驅(qū)動因素。但為君實生物拿下PD-1“入場券”的靈魂人物的陳博在2015年便開始逐步退出君實生物，先是辭去執(zhí)行董事、總經(jīng)理一職，2017年又辭任首席科學家，最后于2018年12月君實生物登陸港交所之前正式退出。
對于陳博的離開，君實生物給出的解釋則是：“陳博認為自身更適合初創(chuàng)企業(yè)的經(jīng)營管理，因而退出公司并自主創(chuàng)業(yè)。”
但實際上，不管是多么夢幻的團隊組合，多么驚人的歷史成績，終究逃不過市場真正的“考驗”。
單就PD-1藥品來說，挑戰(zhàn)一直在變，尤其是還有很多不斷涌入的新玩家。
百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁CEO吳曉濱曾稱該產(chǎn)品主要競爭不是價格，是產(chǎn)能。但在國產(chǎn)四款PD-1進入醫(yī)保后，市場格局大變。
2020年，國產(chǎn)四小龍的PD-1產(chǎn)品均被納入醫(yī)保目錄，除信達生物外，其余三種國產(chǎn)PD-1單抗經(jīng)醫(yī)保談判后平均降價幅度超過85%，君實生物的特瑞普利更是創(chuàng)造單價“最低”記錄，降價至906.08元/支，卡瑞利珠降至2928元/支，普雷利珠降至2180元/支。
本來充滿商業(yè)想象力的明星產(chǎn)品，大幅降價后遜色不少。有行業(yè)人士調(diào)侃，直接千億規(guī)模變百億。
對于先入場的PD-1而言，擴大適應(yīng)癥的范圍則是換取利潤空間的不二選擇，適應(yīng)癥可視作細分癌癥，適應(yīng)癥獲批越多代表藥品覆蓋的患者群體越多。簡單來說PD-1的適應(yīng)癥有多少，市場便有多大。
某外企醫(yī)學經(jīng)理曹博表示：“K藥在美國獲批的適應(yīng)癥超過20個了。”這帶來的收入也是源源不斷。2021年百時美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”全球銷售額分別高達75.23億美元和171.86億美元。
國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥則在適應(yīng)癥拓展上領(lǐng)先一步，憑借手握肺癌、肝癌、食管癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤四大重要適應(yīng)癥，2020年的PD-1產(chǎn)品銷售額達48.9億元，位列第一。
肺癌是中國第一大癌癥，WHO國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，2020年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)為82萬人，占所有癌癥新發(fā)病例數(shù)的18%。
而君實生物奉行的是“小適應(yīng)癥到大適應(yīng)癥”的戰(zhàn)略，其PD-1產(chǎn)品拓益目前在國內(nèi)獲批的3項適應(yīng)癥包括二線治療黑色素瘤、三線治療鼻咽癌和二線治療尿路上皮癌。
但黑色素瘤和鼻咽癌并非“大癌種”。根據(jù)光大證券研報，中國皮膚黑色素瘤2020年新發(fā)人數(shù)僅為7714人，年發(fā)病增長率約為3%-5%；而鼻咽癌作為一種發(fā)生于鼻咽部粘膜上皮的惡性腫瘤，根據(jù)GCO統(tǒng)計，2020年中國鼻咽癌新發(fā)人數(shù)6.2萬人。
對于君實生物來說，目前其適應(yīng)癥的獲批種類低于恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物，后三家獲批適應(yīng)癥分別有6個、5個和4個。
為了拓展PD-1適應(yīng)癥，君實生物很舍得在研發(fā)上投入。2021年，君實生物的研發(fā)費用較2020年的17.78億元增加至20.69億元，在整體營收中占比達51%。
當前，君實生物真正賺錢的藥物還是只有一款PD-1的特瑞普利單抗，但從2021年的PD-1銷售額來看，君實生物已經(jīng)“掉隊”了。
在進入醫(yī)保大幅降價后，各家PD-1產(chǎn)品的銷售額開始出現(xiàn)嚴重分化。信達生物的PD-1產(chǎn)品達伯舒2021年上半年收入大幅增長101%，至18.54億元；百濟神州的PD-1產(chǎn)品銷售額同比2020年增長56%，約16.21億元。
君實生物的PD-1特瑞普利單抗的銷售額卻銳減近六成，較2020年的10.03億元減少至4.12億元。
對此君實生物也承認：“2021年是公司商業(yè)化團隊較為動蕩的一年。”公開信息顯示，自2021年至今的15個月內(nèi)，段鑫、錢巍、褚楠這三位負責PD-1商業(yè)化的君實高管相繼離職。
對此，醫(yī)藥投資人士表示：“商業(yè)化能力是0到1的差距，這個坎不是誰都能邁的過去，而且也只有在特殊環(huán)境條件下才有可能。”
構(gòu)成君實生物2021年40億元營收的除了抗腫瘤藥物外，剩下90%的營收都來自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，2021年共取得技術(shù)許可和特許權(quán)使用收入33.41億。
這筆技術(shù)授權(quán)收入主要來自“出海產(chǎn)品”埃特司韋單抗，不過它并非是君實生物獨家研發(fā)產(chǎn)品，這是一款單克隆中和抗體，由君實生物和中科院微生物所共同開發(fā)，治療和預(yù)防新冠肺炎。
君實生物通過將這款藥授權(quán)給藥企禮來，2021年獲得了高達23.65億元的技術(shù)許可及特許權(quán)收入。但值得注意的是，由于對奧密克戎變異株無效，美國曾終止該中和抗體的分發(fā)，最終又恢復(fù)了。
在2021年的財報中，君實生物并未披露這款產(chǎn)品在海外具體的銷售金額。
目前，君實生物又將重點放在了新冠口服藥VV116上。
這款新冠口服特效藥是由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術(shù)研究所、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城、旺山旺水和君實生物共同研發(fā)。目前已進入臨床三期。
如果成功，或許能成為君實生物一個有力的利潤增長點。
對于一家創(chuàng)新藥企來說，公司價值是研發(fā)驅(qū)動的，市值高不高，是看未來管線的品種。
離開君實生物的陳博，不僅在短短4年時間又做出了一家上市公司康諾亞，公司研發(fā)管線包括胃癌等腫瘤藥物和自身免疫領(lǐng)域，9個品種其中5個處于臨床。
進展最快的核心產(chǎn)品是針對過敏性疾病的白介素4受體亞基(IL-4Rα)抑制劑CM310，將于2022年啟動III期臨床試驗，并有望于2023年提交新藥上市申請（NDA）。
而君實生物除了PD-1傍身外，遲遲未能推出重磅產(chǎn)品，如今核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗銷售額也出現(xiàn)大幅下滑，太需要一個新的故事了。
